Testosterone cipionato e malattie autoimmuni: cosa suggerisce la ricerca

Perché le malattie autoimmuni sono meno comuni negli uomini?

Le donne rappresentano circa l'80% di tutte le diagnosi di malattie autoimmuni. Non si tratta di una coincidenza o di un artefatto statistico. Riflette una realtà biologica fondamentale: il testosterone sopprime alcune branche del sistema immunitario che alimentano la patologia autoimmune. Hemi Pharma UK fornisce Testosterone Cipionato 200 mg testato da Janoshik per la terapia sostitutiva del testosterone (TRT) e per migliorare le prestazioni, ma le implicazioni immunologiche di questo testosterone vanno ben oltre la massa muscolare e la libido. Se soffrite di una malattia autoimmune, o sospettate di svilupparne una, è essenziale comprendere gli effetti del testosterone esogeno sul vostro sistema immunitario.

Una revisione del 2024 pubblicata sul Journal of Clinical Investigation ha catalogato i rapporti tra i sessi nelle principali malattie autoimmuni. Il lupus eritematoso sistemico (LES) colpisce le donne con un rapporto di 8.8 a 1 rispetto agli uomini. La tiroidite autoimmune ha un rapporto di 5.8 a 1. L'artrite reumatoide ha un rapporto di 2.1 a 1. La sclerosi multipla ha un rapporto di 1.7 a 1. Il modello è coerente: livelli più elevati di testosterone endogeno sono correlati a un minor rischio di malattie autoimmuni in praticamente tutte le condizioni studiate ( Klein & Flanagan, 2024 ).

In che modo il testosterone sopprime l'attività autoimmune?

Il testosterone agisce sul sistema immunitario attraverso molteplici vie sovrapposte. Una revisione completa del 2018 pubblicata su Frontiers in Immunology ha mappato le evidenze relative all'immunità innata e adattativa. Gli androgeni sopprimono l'attivazione delle cellule dendritiche e dei macrofagi, le cellule in prima linea che presentano gli autoantigeni alle cellule T. Inibiscono lo sviluppo e la funzione delle cellule B, che producono gli autoanticorpi responsabili del danno tissutale in patologie come il lupus e l'artrite reumatoide. È fondamentale sottolineare che gli androgeni promuovono anche l'espansione delle cellule T regolatorie (Treg) e delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), entrambe in grado di frenare le risposte immunitarie eccessive ( Gubbels Bupp & Jorgensen, 2018 ).

Uno studio fondamentale condotto a Stanford e pubblicato su PNAS ha utilizzato un approccio di immunologia sistemica per esaminare le differenze di genere nella risposta al vaccino. I ricercatori hanno analizzato 53 donne e 34 uomini sottoposti a vaccinazione antinfluenzale e hanno misurato le risposte anticorpali insieme a citochine, espressione genica e marcatori cellulari. Le donne hanno prodotto risposte anticorpali significativamente più forti. Tra gli uomini, quelli con i livelli più elevati di testosterone circolante e la maggiore espressione di cluster genici regolati dal testosterone hanno mostrato le risposte anticorpali più deboli. Gli autori hanno concluso che il testosterone svolge un ruolo immunosoppressivo diretto nell'immunità adattativa ( Furman et al., 2014 ).

Cosa significa questo per gli uomini affetti da malattie autoimmuni

L'implicazione clinica è semplice. Se il testosterone attenua naturalmente l'iperattività immunitaria che è alla base delle malattie autoimmuni, allora gli uomini con bassi livelli di testosterone potrebbero perdere uno strato di protezione immunologica. Ripristinare i livelli fisiologici di testosterone attraverso la terapia sostitutiva con testosterone cipionato potrebbe, in teoria, ripristinare parzialmente tale effetto protettivo. Le evidenze relative a specifiche patologie, esaminate di seguito, suggeriscono che ciò vada oltre la mera teoria.

Cosa emerge dalla ricerca sull'artrite reumatoide?

L'associazione tra bassi livelli di testosterone e artrite reumatoide (AR) negli uomini è stata documentata ripetutamente. Spector e colleghi del St Bartholomew's Hospital di Londra hanno misurato il testosterone in 276 uomini: 87 con AR, 48 con spondilite anchilosante (SA) e 141 controlli sani. Il testosterone libero e totale erano significativamente più bassi nel gruppo AR rispetto sia al gruppo SA che ai controlli sani (p < 0.001). Questa differenza era indipendente dall'età e non correlata ai marcatori di attività della malattia, suggerendo che non fosse semplicemente una conseguenza dell'infiammazione cronica, ma che potesse averla preceduta o contribuito alla malattia ( Spector et al., 1989 ).

Uno studio precedente dello stesso gruppo ha rilevato che il testosterone libero negli uomini con artrite reumatoide era significativamente ridotto rispetto ai controlli con osteoartrite di pari età e che tale riduzione era fortemente correlata alla positività al lattice (un marcatore del fattore reumatoide), supportando ulteriormente un legame tra lo stato androgenico e l'attività autoimmune piuttosto che l'infiammazione generale ( Spector et al., 1988 ).

Ricercatori italiani hanno confermato il riscontro di bassi livelli di testosterone da un'angolazione diversa. Cutolo e colleghi hanno scoperto che i livelli basali di testosterone sierico erano significativamente più bassi nei pazienti maschi affetti da artrite reumatoide rispetto ai soggetti di controllo con osteoartrite, e che anche la risposta del testosterone alla stimolazione con hCG era attenuata, suggerendo una ridotta riserva testicolare piuttosto che una semplice alterazione delle proteine ​​leganti ( Cutolo et al., 1988 ).

La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) potrebbe essere d'aiuto agli uomini affetti da artrite reumatoide?

Nessuno studio clinico randomizzato di grandi dimensioni ha testato specificamente il testosterone cipionato nell'artrite reumatoide (AR). Tuttavia, il riscontro costante di bassi livelli di testosterone nei pazienti maschi affetti da AR, unito ai noti effetti immunosoppressivi degli androgeni sulle vie immunitarie coinvolte nell'AR (produzione di anticorpi da parte delle cellule B, secrezione di citochine Th1, attivazione delle cellule dendritiche), rende l'ipotesi biologicamente plausibile. Per gli uomini con AR che presentano anche ipogonadismo confermato da esami del sangue, la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) affronta una reale carenza ormonale che potrebbe contribuire alla disregolazione immunitaria.

E per quanto riguarda la sclerosi multipla?

Le prove relative alla sclerosi multipla sono probabilmente le più solide tra tutte le malattie autoimmuni. Sicotte e colleghi dell'UCLA hanno condotto uno studio clinico pilota in cui dieci uomini affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente hanno ricevuto 100 mg di gel di testosterone al giorno per 12 mesi, dopo un periodo di osservazione di sei mesi senza trattamento. Il trattamento con testosterone è stato associato a un miglioramento delle prestazioni cognitive nel test Paced Auditory Serial Addition Task e a un rallentamento dell'atrofia cerebrale globale rilevata tramite risonanza magnetica ( Sicotte et al., 2007 ).

Un'analisi di neuroimaging di follow-up dello stesso studio, condotta da Kurth e colleghi, ha utilizzato la morfometria basata sui voxel per mappare in dettaglio i cambiamenti della materia grigia. Durante la fase di osservazione senza trattamento, una significativa perdita di materia grigia era diffusa in tutto il cervello (p ≤ 0.05, corretto). Durante il trattamento con testosterone, la perdita di materia grigia non era più evidente. I ricercatori hanno concluso che il testosterone esercitava un effetto neuroprotettivo indipendente dalle sue proprietà antinfiammatorie, poiché non è stata osservata alcuna riduzione significativa delle lesioni infiammatorie con enhancement da gadolinio ( Kurth et al., 2014 ).

Le basi immunologiche sono state esplorate in uno studio parallelo condotto da Gold e Voskuhl, che hanno analizzato i campioni di sangue degli stessi pazienti. Il trattamento con testosterone ha ridotto significativamente le risposte di ipersensibilità di tipo ritardato, diminuito le percentuali di cellule T CD4+ e aumentato il numero di cellule natural killer. La produzione della citochina pro-infiammatoria IL-2 è diminuita, mentre quella della citochina antinfiammatoria TGF-beta1 è aumentata. In particolare, le cellule del sangue periferico hanno anche prodotto quantità significativamente maggiori di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF-BB) durante il trattamento con testosterone, suggerendo un duplice meccanismo immunomodulatore e neurotrofico ( Gold et al., 2008 ).

Questi risultati hanno portato allo studio TOTEM RRMS, uno studio francese randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare gli effetti rimielinizzanti e neuroprotettivi del testosterone in pazienti con SM già in trattamento con natalizumab. Il protocollo dello studio, pubblicato nel 2020, ha esplicitamente sottolineato che il meccanismo d'azione del testosterone nella SM rappresenta una via terapeutica senza equivalenti nell'attuale arsenale di farmaci per la SM ( Metzger-Peter et al., 2020 ).

Che dire delle patologie autoimmuni associate alla sindrome di Klinefelter?

La sindrome di Klinefelter (47,XXY) rappresenta un esperimento naturale sulla relazione tra testosterone e autoimmunità. Gli uomini affetti da sindrome di Klinefelter presentano un cromosoma X in più e livelli cronicamente bassi di testosterone. Hanno inoltre un rischio notevolmente elevato di sviluppare malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome di Sjögren.

Bizzarro e colleghi hanno studiato cinque pazienti affetti da sindrome di Klinefelter con diagnosi confermata di malattia autoimmune: tre con sindrome di Sjögren e due con lupus eritematoso sistemico (LES). Prima del trattamento con testosterone, tutti e cinque presentavano titoli elevati di anticorpi antinucleo (ANA) e fattore reumatoide (FR), VES elevata e rapporti anomali tra le sottopopolazioni di linfociti T con riduzione delle cellule T soppressorie/citotossiche (OKT8+). Dopo 60 giorni di terapia orale con testosterone undecanoato, la conta delle cellule OKT3+ e OKT8+ si è normalizzata, il rapporto OKT4/OKT8 è tornato alla normalità, i titoli di ANA e FR sono diminuiti, la VES è calata in tutti i pazienti e sia i pazienti con LES che quelli con sindrome di Sjögren hanno raggiunto la remissione clinica ( Bizzarro et al., 1987 ).

Questo studio è di piccole dimensioni ma straordinariamente rigoroso: una popolazione geneticamente definita con marcatori immunitari misurabili che ha risposto nella direzione prevista alla terapia sostitutiva con testosterone. Supporta l'ipotesi che la carenza di androgeni non sia semplicemente correlata all'autoimmunità, ma che sia coinvolta a livello meccanicistico.

Il testosterone cipionato influisce sulla tiroidite di Hashimoto?

La tiroidite di Hashimoto è la malattia autoimmune più comune nel Regno Unito e la causa più frequente di ipotiroidismo. La tiroidite autoimmune presenta un rapporto femmine-maschi di 5.8 a 1, in linea con il ruolo protettivo del testosterone. L'interazione tra la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) e la funzione tiroidea è trattata in dettaglio nella nostra guida "Testosterone cipionato e funzione tiroidea" , ma l'aspetto autoimmune merita un'attenzione specifica.

Nessuno studio ha testato direttamente se la terapia sostitutiva con testosterone riduca i livelli di anticorpi tiroidei (anti-TPO, anti-tireoglobulina) negli uomini affetti da tiroidite di Hashimoto. La base meccanicistica esiste: il testosterone sopprime l'attività delle cellule B e la produzione di autoanticorpi, promuove le cellule T regolatorie (Treg) e attenua le risposte delle citochine Th1, tutti fattori implicati nella patologia della tiroidite di Hashimoto. Tuttavia, al momento mancano evidenze cliniche specifiche relative a questa condizione e al testosterone.

Per gli uomini affetti sia da tiroidite di Hashimoto che da ipogonadismo, l'approccio pratico consiste nel trattare entrambe le condizioni singolarmente. Levotiroxina per la carenza tiroidea. Testosterone cipionato per la carenza di testosterone. Monitorare gli anticorpi tiroidei insieme ai livelli di TSH, T4 libera e testosterone. Resta da chiarire se la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) modifichi in modo indipendente il decorso autoimmune della tiroidite di Hashimoto.

Cosa dovrebbero sapere i pazienti in terapia sostitutiva con testosterone affetti da malattie autoimmuni riguardo al monitoraggio immunitario?

Le proprietà immunosoppressive del testosterone hanno un duplice effetto. Se da un lato possono ridurre l'attività autoimmune, dall'altro riducono leggermente la robustezza delle risposte immunitarie alle infezioni e alle vaccinazioni. Lo studio Furman del 2014, pubblicato su PNAS, lo ha dimostrato chiaramente: gli uomini con i livelli di testosterone più elevati presentavano le risposte anticorpali più deboli alla vaccinazione antinfluenzale.

Per gli uomini in terapia sostitutiva con testosterone (TRT) che assumono anche farmaci immunosoppressori per malattie autoimmuni (metotrexato per l'artrite reumatoide, terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla, azatioprina per le malattie infiammatorie croniche intestinali), esiste un effetto immunosoppressivo additivo teorico. Attualmente non esistono dati clinici che quantifichino questa sovrapposizione per le dosi di testosterone utilizzate nella TRT, ma è importante esserne consapevoli. Se state assumendo farmaci immunosoppressori e iniziate la TRT, discutete con il vostro medico curante il rischio di infezioni e la tempistica delle vaccinazioni.

Ulteriori esami del sangue di carattere pratico per chi utilizza una terapia sostitutiva con testosterone per malattie autoimmuni.

Oltre al pannello standard per la terapia sostitutiva con testosterone (testosterone totale, testosterone libero, estradiolo, ematocrito, PSA, lipidi, funzionalità epatica), gli uomini con patologie autoimmuni dovrebbero prendere in considerazione l'aggiunta di marcatori specifici per la loro condizione. Per l'artrite reumatoide: VES, PCR e fattore reumatoide. Per la tiroidite di Hashimoto: anticorpi anti-TPO e anti-tireoglobulina. Per il lupus: titolo ANA e livelli di complemento (C3, C4). Il monitoraggio di questi parametri insieme alla terapia sostitutiva con testosterone consente a voi e al vostro medico di osservare se la terapia sostitutiva con androgeni ha un effetto misurabile sui vostri marcatori autoimmuni nel tempo.

Gli estrogeni derivanti dall'aromatizzazione contrastano i benefici per il sistema immunitario?

Si tratta di una questione complessa. Il testosterone aromatizza in estradiolo, e gli estrogeni hanno un'azione immunostimolante generalizzata. Aumentano la sopravvivenza dei linfociti B, incrementano la produzione di anticorpi e promuovono le risposte Th1 e Th17, tutti fattori che possono peggiorare le patologie autoimmuni. Se un uomo in terapia sostitutiva con testosterone permette ai livelli di estradiolo di aumentare senza controllo, l'effetto immunomodulante del testosterone può essere parzialmente controbilanciato dall'effetto immunostimolante degli estrogeni che esso produce.

Questo non significa che ogni uomo affetto da una malattia autoimmune debba assumere un inibitore dell'aromatasi. I dati sull'estradiolo e l'autoimmunità sono complessi e gli estrogeni hanno anche effetti protettivi in ​​determinati contesti (ad esempio, gli estrogeni sono neuroprotettivi nella sclerosi multipla, motivo per cui la gravidanza spesso migliora la condizione). Tuttavia, ciò significa che i livelli di estradiolo dovrebbero essere monitorati. Se i livelli di estradiolo sono significativamente elevati, superiori all'intervallo di 20-40 pg/mL, e i sintomi autoimmuni non migliorano con la terapia sostitutiva con testosterone (TRT), potrebbe essere opportuno discutere con il medico la gestione dell'aromatizzazione con anastrozolo a basso dosaggio o con Proviron (mesterolone) .

Le dosi suprafisiologiche sono più o meno benefiche per le malattie autoimmuni?

I dati sugli animali suggeriscono un effetto protettivo dose-dipendente. Nel modello sperimentale di orchite autoimmune, gli impianti di testosterone a basso dosaggio hanno ridotto l'incidenza della malattia dall'80% al 17%, mentre gli impianti ad alto dosaggio l'hanno ridotta al 33%. Il dosaggio più basso si è rivelato effettivamente più efficace, con il gruppo trattato con il dosaggio più alto che ha mostrato segni di rimbalzo immunitario. Ciò è coerente con il principio endocrino più ampio secondo cui "di più" non è sempre "meglio": dosi suprafisiologiche aumentano l'aromatizzazione, alterano il rapporto androgeni-estrogeni e possono produrre effetti immunitari diversi da quelli della terapia sostitutiva fisiologica.

Per gli uomini con patologie autoimmuni che prendono in considerazione il testosterone cipionato a dosaggi per migliorare le prestazioni, la risposta onesta è che le conseguenze sul sistema immunitario sono imprevedibili. I dosaggi tipici della terapia sostitutiva con testosterone (da 100 a 200 mg a settimana) sono in linea con le evidenze cliniche e con i dosaggi utilizzati negli studi sulla sclerosi multipla e sulla sindrome di Klinefelter. Dosaggi di 500 mg o più a settimana, utilizzati nel bodybuilding, non sono stati studiati in popolazioni con patologie autoimmuni e non si può presumere che offrano maggiori benefici.

Altri composti presenti in una combinazione di farmaci possono influenzare le malattie autoimmuni?

Diversi composti comunemente assunti insieme al Testosterone Cipionato hanno effetti immunomodulanti propri. L'Anavar (Oxandrolone) possiede lievi proprietà immunosoppressive ed è stato utilizzato clinicamente nel trattamento delle ustioni, in parte per questo motivo. Il nandrolone (Deca-Durabolin) ha effetti documentati sulla sintesi del collagene e sulla salute delle articolazioni, che potrebbero essere rilevanti per i pazienti affetti da artrite reumatoide, sebbene i dati diretti sulle malattie autoimmuni siano limitati. L'ormone della crescita ( HGH ) ha effetti immunomodulanti complessi che includono la rigenerazione del timo, la quale potrebbe teoricamente favorire o ostacolare le patologie autoimmuni a seconda del contesto.

L'approccio più sicuro per gli uomini con patologie autoimmuni è quello di mantenere i protocolli semplici. Un protocollo a base di solo testosterone a dosi fisiologiche offre il profilo rischio-beneficio più chiaro e le evidenze scientifiche più rilevanti. L'aggiunta di altri composti introduce variabili che non sono state studiate nelle popolazioni con malattie autoimmuni. Se il vostro obiettivo principale è l'ottimizzazione della salute piuttosto che il bodybuilding agonistico, i protocolli di sola terapia sostitutiva con testosterone (TRT) che utilizzano testosterone enantato o testosterone cipionato come unico composto sono la scelta più difendibile.

Che dire della terapia post-ciclo e delle riacutizzazioni di malattie autoimmuni?

L'interruzione dell'assunzione di testosterone dopo un ciclo crea uno stato ipogonadico temporaneo durante il periodo di recupero dell'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. In questa fase, il testosterone endogeno viene soppresso e l'effetto immunosoppressivo degli androgeni si riduce. Per gli uomini con patologie autoimmuni, questo rappresenta un periodo di rischio teorico per le riacutizzazioni della malattia.

I dati di Klinefelter, tratti dallo studio di Bizzarro del 1987, mostravano un miglioramento dei marcatori autoimmuni durante la terapia con testosterone. Logicamente, la rimozione del testosterone potrebbe annullare tali miglioramenti. Gli uomini con patologie autoimmuni che seguono un ciclo di terapia post-ciclo (PCT) anziché un periodo di mantenimento dovrebbero assicurarsi che il loro protocollo PCT (in genere a base di citrato di clomifene o tamoxifene) sia sufficientemente efficace da ripristinare il testosterone endogeno il più rapidamente possibile, minimizzando il periodo di vulnerabilità dovuto all'ipogonadismo.

Per gli uomini con malattie autoimmuni in fase attiva, la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) continua, anziché ciclica, potrebbe essere la strategia più appropriata, in quanto permette di mantenere livelli di androgeni stabili durante tutto l'anno ed evitare le fluttuazioni immunitarie tipiche dei cali ormonali.

Domande frequenti

Il testosterone cipionato cura le malattie autoimmuni?

No. Il testosterone non cura le malattie autoimmuni. La ricerca dimostra che possiede proprietà immunomodulatorie che possono ridurre l'attività della malattia in alcune condizioni, in particolare quando bassi livelli di testosterone sono un fattore contribuente. Dovrebbe essere considerato in aggiunta, e non in sostituzione, ai trattamenti consolidati per le malattie autoimmuni.

Perché le malattie autoimmuni sono più comuni nelle donne?

Le ragioni principali includono livelli più elevati di estrogeni (che stimolano le risposte immunitarie e la produzione di autoanticorpi), la presenza di due cromosomi X (che portano molti geni correlati al sistema immunitario) e livelli più bassi di testosterone (che ha proprietà immunosoppressive). Il rapporto femmine-maschi varia da 1.7 a 1 per la sclerosi multipla fino a 8.8 a 1 per il lupus eritematoso sistemico.

La terapia sostitutiva con testosterone (TRT) può ridurre i sintomi dell'artrite reumatoide?

Numerosi studi hanno documentato livelli di testosterone significativamente più bassi negli uomini affetti da artrite reumatoide rispetto ai soggetti sani. Correggere la carenza di testosterone potrebbe contribuire a risolvere la disregolazione immunitaria, ma nessuno studio clinico di grandi dimensioni ha testato specificamente questa ipotesi. Gli uomini con artrite reumatoide e bassi livelli di testosterone confermati dovrebbero discutere la terapia sostitutiva con testosterone (TRT) con il proprio reumatologo.

Il testosterone viene sperimentato come trattamento per la sclerosi multipla?

Sì. Uno studio pilota condotto presso l'UCLA ha dimostrato che il gel di testosterone rallenta l'atrofia cerebrale e migliora le funzioni cognitive negli uomini affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente. Uno studio randomizzato più ampio (TOTEM RRMS) è stato progettato per confermare questi risultati. Il meccanismo d'azione del testosterone nella sclerosi multipla sembra essere neuroprotettivo piuttosto che puramente antinfiammatorio.

Devo evitare il testosterone se soffro di una malattia autoimmune?

Non necessariamente. Le evidenze suggeriscono che il testosterone possa essere benefico piuttosto che dannoso per molte patologie autoimmuni. Tuttavia, il testosterone riduce leggermente anche la risposta ai vaccini e la sorveglianza immunitaria generale. Discutete con il vostro medico la vostra specifica condizione e qualsiasi farmaco immunosoppressore stiate assumendo prima di iniziare la terapia sostitutiva con testosterone (TRT).

L'interruzione dell'assunzione di testosterone peggiora le patologie autoimmuni?

In teoria, la temporanea riduzione dei livelli di testosterone dopo un ciclo potrebbe favorire un aumento dell'attività autoimmune. Gli uomini affetti da malattie autoimmuni potrebbero trarre beneficio da una terapia sostitutiva con testosterone (TRT) continua piuttosto che da un ciclo, al fine di evitare cali ormonali. Un solido protocollo di terapia post-ciclo (PCT) contribuisce a ripristinare più rapidamente i livelli endogeni di testosterone, qualora si opti per un ciclo.