Ципионат тестостерона и аутоиммунные заболевания: что показывают исследования.

Почему аутоиммунные заболевания реже встречаются у мужчин?

На долю женщин приходится примерно 80% всех диагнозов аутоиммунных заболеваний. Это не совпадение и не артефакт отчетности. Это отражает фундаментальную биологическую реальность: тестостерон подавляет определенные ветви иммунной системы, которые лежат в основе аутоиммунной патологии. Компания Hemi Pharma UK поставляет прошедший тестирование в Janoshik тестостерон ципионат 200 мг для заместительной гормональной терапии и повышения спортивных результатов, но иммунологические последствия применения этого тестостерона выходят далеко за рамки мышечной массы и либидо. Если у вас есть аутоиммунное заболевание или вы подозреваете, что оно развивается, понимание того, как экзогенный тестостерон влияет на вашу иммунную систему, имеет важное значение.

В обзоре 2024 года, опубликованном в журнале Journal of Clinical Investigation, были проанализированы соотношения полов при основных аутоиммунных заболеваниях. Системная красная волчанка (СКВ) поражает женщин в соотношении 8.8 к 1 по сравнению с мужчинами. Аутоиммунный тиреоидит – в соотношении 5.8 к 1. Ревматоидный артрит – в соотношении 2.1 к 1. Рассеянный склероз – в соотношении 1.7 к 1. Закономерность устойчива: более высокий уровень эндогенного тестостерона коррелирует с более низким риском аутоиммунных заболеваний практически при всех изученных состояниях ( Klein & Flanagan, 2024 ).

Каким образом тестостерон подавляет активность аутоиммунных клеток?

Тестостерон воздействует на иммунную систему посредством множества перекрывающихся механизмов. В обширном обзоре 2018 года, опубликованном в журнале Frontiers in Immunology, были систематизированы данные по врожденному и адаптивному иммунитету. Андрогены подавляют активацию дендритных клеток и макрофагов — клеток первой линии, представляющих аутоантигены Т-клеткам. Они ослабляют развитие и функцию В-клеток, которые продуцируют аутоантитела, вызывающие повреждение тканей при таких заболеваниях, как волчанка и ревматоидный артрит. Важно отметить, что андрогены также способствуют расширению популяции регуляторных Т-клеток (Treg) и миелоидных супрессорных клеток (MDSC), которые действуют как тормоза для чрезмерно активных иммунных ответов ( Gubbels Bupp & Jorgensen, 2018 ).

Знаковое исследование Стэнфордского университета, опубликованное в журнале PNAS, использовало системный иммунологический подход для изучения половых различий в реакции на вакцинацию. Исследователи проанализировали данные 53 женщин и 34 мужчин, получивших вакцинацию против гриппа, и измерили уровень антител наряду с цитокинами, экспрессией генов и клеточными маркерами. У женщин наблюдалась значительно более сильная реакция антител. Среди мужчин наиболее слабая реакция антител была отмечена у тех, у кого был самый высокий уровень циркулирующего тестостерона и наиболее сильная экспрессия кластеров генов, регулируемых тестостероном. Авторы пришли к выводу, что тестостерон играет прямую иммуносупрессивную роль в адаптивном иммунитете ( Furman et al., 2014 ).

Что это значит для мужчин с аутоиммунными заболеваниями?

Клинический вывод очевиден. Если тестостерон естественным образом подавляет чрезмерную активность иммунной системы, которая приводит к аутоиммунным заболеваниям, то мужчины с низким уровнем тестостерона могут терять один из уровней иммунологической защиты. Восстановление физиологического уровня тестостерона с помощью заместительной гормональной терапии (ЗГТ) с использованием ципионата тестостерона теоретически может частично восстановить этот защитный эффект. Однако данные, полученные при изучении конкретных заболеваний и рассмотренные ниже, свидетельствуют о том, что это не просто теория.

Что показывают исследования ревматоидного артрита?

Связь между низким уровнем тестостерона и ревматоидным артритом (РА) у мужчин неоднократно документировалась. Спектор и его коллеги из больницы Святого Варфоломея в Лондоне измерили уровень тестостерона у 276 мужчин: 87 с РА, 48 с анкилозирующим спондилитом (АС) и 141 здорового человека из контрольной группы. Свободный и общий тестостерон были значительно ниже в группе с РА по сравнению как с группой с АС, так и со здоровыми людьми из контрольной группы (p < 0.001). Эта разница не зависела от возраста и не была связана с маркерами активности заболевания, что позволяет предположить, что это не просто следствие хронического воспаления, а могло предшествовать или способствовать развитию заболевания ( Spector et al., 1989 ).

В более раннем исследовании той же группы было обнаружено, что уровень свободного тестостерона у мужчин с ревматоидным артритом был значительно снижен по сравнению с контрольной группой мужчин с остеоартритом того же возраста, и что это снижение сильно коррелировало с положительным результатом анализа на латекс (маркер ревматоидного фактора), что дополнительно подтверждает связь между статусом андрогенов и аутоиммунной активностью, а не общим воспалением ( Spector et al., 1988 ).

Итальянские исследователи подтвердили данные о низком уровне тестостерона с другой стороны. Кутоло и его коллеги обнаружили, что базальный уровень тестостерона в сыворотке крови был значительно ниже у мужчин с ревматоидным артритом, чем у контрольной группы с остеоартритом, и что реакция тестостерона на стимуляцию ХГЧ также была ослаблена, что указывает на нарушение резерва яичек, а не просто на изменение связывающих белков ( Cutolo et al., 1988 ).

Может ли заместительная гормональная терапия помочь мужчинам с ревматоидным артритом?

Крупных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению тестостерона ципионата именно при ревматоидном артрите, не проводилось. Однако постоянное выявление низкого уровня тестостерона у мужчин с ревматоидным артритом в сочетании с известным иммуносупрессивным действием андрогенов на те самые иммунные пути, которые участвуют в развитии ревматоидного артрита (продукция антител B-клетками, секреция цитокинов Th1, активация дендритных клеток), делает эту гипотезу биологически правдоподобной. Для мужчин с ревматоидным артритом, у которых также подтвержден гипогонадизм по результатам анализов крови, заместительная гормональная терапия направлена ​​на устранение истинного гормонального дефицита, который может способствовать нарушению иммунной регуляции.

А что насчет рассеянного склероза?

Доказательства эффективности лечения рассеянного склероза, пожалуй, самые убедительные среди всех аутоиммунных заболеваний. Сикотте и его коллеги из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе провели пилотное клиническое исследование, в котором десять мужчин с ремиттирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом получали 100 мг тестостеронового геля ежедневно в течение 12 месяцев после шестимесячного периода наблюдения без лечения. Лечение тестостероном было связано с улучшением когнитивных показателей в задании на последовательное слуховое сложение и замедлением атрофии всего головного мозга по данным МРТ ( Сикотт и др., 2007 ).

В ходе последующего нейровизуализационного анализа того же исследования, проведенного Куртом и коллегами, использовалась воксельная морфометрия для детального картирования изменений серого вещества. В течение фазы наблюдения без лечения значительная потеря серого вещества была широко распространена по всему мозгу (p ≤ 0.05, с поправкой). Во время лечения тестостероном потеря серого вещества перестала быть очевидной. Исследователи пришли к выводу, что тестостерон оказывает нейропротекторное действие независимо от его противовоспалительных свойств, поскольку не наблюдалось значительного уменьшения воспалительных очагов, накапливающих гадолиний ( Курт и др., 2014 ).

Иммунологические механизмы были исследованы в параллельном исследовании Голда и Воскуля, которые проанализировали образцы крови тех же пациентов. Лечение тестостероном значительно снизило реакцию гиперчувствительности замедленного типа, уменьшило процентное содержание CD4+ Т-клеток и увеличило количество естественных клеток-киллеров. Производство провоспалительного цитокина ИЛ-2 снизилось, в то время как производство противовоспалительного цитокина TGF-бета1 увеличилось. Примечательно, что клетки периферической крови также продуцировали значительно больше нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и фактора роста тромбоцитов (PDGF-BB) во время лечения тестостероном, что указывает на двойной иммуномодулирующий и нейротрофический механизм ( Голд и др., 2008 ).

Эти результаты послужили поводом для проведения исследования TOTEM RRMS, французского рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, целью которого было оценить ремиелинизирующее и нейропротекторное действие тестостерона у пациентов с рассеянным склерозом, уже получающих натализумаб. В протоколе исследования, опубликованном в 2020 году, прямо отмечалось, что механизм действия тестостерона при рассеянном склерозе представляет собой терапевтический путь, не имеющий аналогов в существующем арсенале препаратов для лечения рассеянного склероза ( Metzger-Peter et al., 2020 ).

Что можно сказать об аутоиммунных заболеваниях, связанных с синдромом Клайнфельтера?

Синдром Клайнфельтера (47,XXY) представляет собой естественный эксперимент во взаимосвязи тестостерона и аутоиммунных заболеваний. У мужчин с синдромом Клайнфельтера имеется дополнительная Х-хромосома и хронически низкий уровень тестостерона. У них также значительно повышен риск развития аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку и синдром Шегрена.

Биццарро и его коллеги изучили пять пациентов с болезнью Клайнфельтера и подтвержденным аутоиммунным заболеванием: трех с синдромом Шегрена и двух с системной красной волчанкой (СКВ). До начала лечения тестостероном у всех пяти пациентов были повышены титры антинуклеарных антител (АНА) и ревматоидного фактора (РФ), повышена СОЭ и аномальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов со сниженным количеством супрессорных/цитотоксических Т-клеток (OKT8+). После 60 дней пероральной терапии ундеканоатом тестостерона количество клеток OKT3+ и OKT8+ нормализовалось, соотношение OKT4/OKT8 вернулось к норме, титры АНА и РФ снизились, СОЭ упала у всех пациентов, и как пациенты с СКВ, так и пациенты с синдромом Шегрена достигли клинической ремиссии ( Биццарро и др., 1987 ).

Это небольшое, но удивительно чистое исследование: генетически определенная популяция с измеримыми иммунными маркерами, которые отреагировали на заместительную терапию тестостероном в ожидаемом направлении. Оно подтверждает гипотезу о том, что дефицит андрогенов не просто коррелирует с аутоиммунными заболеваниями, но и играет в них механистическую роль.

Влияет ли ципионат тестостерона на тиреоидит Хашимото?

Тиреоидит Хашимото — наиболее распространенное аутоиммунное заболевание в Великобритании и наиболее частая причина гипотиреоза. Соотношение женщин и мужчин, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, составляет 5.8 к 1, что подтверждает защитную роль тестостерона. Взаимодействие между заместительной гормональной терапией и функцией щитовидной железы подробно описано в нашем руководстве «Тестостерон ципионат и функция щитовидной железы» , но аутоиммунный аспект заслуживает особого внимания.

Ни одно исследование напрямую не проверяло, снижает ли заместительная терапия тестостероном уровень антител к щитовидной железе (анти-ТПО, анти-тироглобулин) у мужчин с болезнью Хашимото. Механистическая основа существует: тестостерон подавляет активность B-клеток и выработку аутоантител, способствует образованию регуляторных Т-клеток и ослабляет цитокиновый ответ Th1, все из которых участвуют в патогенезе болезни Хашимото. Однако клинические данные, специфичные для этого заболевания и тестостерона, в настоящее время отсутствуют.

Для мужчин, страдающих одновременно болезнью Хашимото и гипогонадизмом, практический подход заключается в лечении каждого состояния по отдельности. Левотироксин применяется при дефиците гормонов щитовидной железы. Тестостерон ципионат – при дефиците тестостерона. Необходимо контролировать уровень антител к щитовидной железе наряду с уровнем ТСГ, свободного Т4 и тестостерона. Вопрос о том, изменяет ли заместительная гормональная терапия аутоиммунное течение болезни Хашимото, остается открытым для дальнейших исследований.

Что следует знать пользователям заместительной гормональной терапии с аутоиммунными заболеваниями о мониторинге иммунитета?

Иммуносупрессивные свойства тестостерона имеют двойную природу. Хотя они могут снижать аутоиммунную активность, они также незначительно уменьшают устойчивость иммунного ответа на инфекцию и вакцинацию. Исследование Фурмана 2014 года, опубликованное в PNAS, это наглядно продемонстрировало: у мужчин с самым высоким уровнем тестостерона наблюдался самый слабый антительный ответ на вакцинацию против гриппа.

У мужчин, принимающих заместительную терапию тестостероном (ЗТТ) и одновременно иммунодепрессанты для лечения аутоиммунных заболеваний (метотрексат при ревматоидном артрите, препараты, модифицирующие течение заболевания при рассеянном склерозе, азатиоприн при воспалительных заболеваниях кишечника), теоретически существует аддитивный иммунодепрессивный эффект. В настоящее время клинические данные, количественно оценивающие это совпадение для доз тестостерона, применяемых при ЗТТ, отсутствуют, но важно быть в курсе. Если вы принимаете иммунодепрессанты и начинаете ЗТТ, обсудите с лечащим врачом риск инфекций и сроки вакцинации.

Практические дополнения к анализам крови для пациентов, принимающих заместительную гормональную терапию при аутоиммунных заболеваниях.

Помимо стандартного анализа на заместительную гормональную терапию (общий тестостерон, свободный тестостерон, эстрадиол, гематокрит, ПСА, липиды, показатели функции печени), мужчинам с аутоиммунными заболеваниями следует рассмотреть возможность добавления специфических маркеров заболевания. При ревматоидном артрите: СОЭ, СРБ и ревматоидный фактор. При болезни Хашимото: антитела к тиреопероксидазе (анти-ТПО) и антитела к тироглобулину. При системной красной волчанке: титр антинуклеарных антител (АНА) и уровни комплемента (С3, С4). Отслеживание этих показателей наряду с заместительной гормональной терапией позволит вам и вашему врачу наблюдать, оказывает ли заместительная андрогенная терапия какое-либо измеримое влияние на ваши аутоиммунные маркеры с течением времени.

Может ли эстроген, выделяемый при ароматизации, нейтрализовать полезные свойства для иммунитета?

Это тонкий момент. Тестостерон ароматизируется в эстрадиол, а эстроген обладает широким спектром иммуностимулирующего действия. Он повышает выживаемость B-клеток, увеличивает выработку антител и способствует развитию Th1 и Th17 ответов, что может усугубить аутоиммунную патологию. Если мужчина, принимающий заместительную гормональную терапию, допускает бесконтрольное повышение уровня эстрадиола, иммуностимулирующий эффект тестостерона может быть частично компенсирован иммуноактивирующим эффектом вырабатываемого им эстрогена.

Это не означает, что каждый мужчина с аутоиммунным заболеванием должен использовать ингибитор ароматазы. Данные об эстрадиоле и аутоиммунных заболеваниях сложны, и эстроген также оказывает защитное действие в определенных контекстах (например, эстроген обладает нейропротекторным действием при рассеянном склерозе, поэтому беременность часто улучшает состояние). Однако это означает, что уровень эстрадиола следует контролировать. Если уровень эстрадиола значительно повышен, превышая диапазон от 20 до 40 пг/мл, и симптомы аутоиммунного заболевания не улучшаются на фоне заместительной гормональной терапии, стоит обсудить с лечащим врачом возможность лечения ароматизации низкими дозами анастрозола или провирона (местеролона) .

Являются ли сверхфизиологические дозы более или менее полезными при аутоиммунных заболеваниях?

Данные, полученные на животных, указывают на дозозависимый защитный эффект. В экспериментальной модели аутоиммунного орхита имплантаты тестостерона в низких дозах снизили частоту заболевания с 80% до 17%, в то время как имплантаты в высоких дозах снизили ее до 33%. Более низкая доза оказалась фактически более эффективной, при этом в группе с высокой дозой наблюдались признаки иммунного рикошета. Это согласуется с более широким эндокринным принципом, согласно которому больше — не всегда лучше: сверхфизиологические дозы увеличивают ароматизацию, изменяют соотношение андрогенов и эстрогенов и могут вызывать иммунные эффекты, отличающиеся от физиологической заместительной терапии.

Мужчинам с аутоиммунными заболеваниями, рассматривающим применение тестостерона ципионата в спортивных дозах, следует честно ответить, что последствия для иммунной системы непредсказуемы. Дозировка на уровне заместительной терапии тестостероном (100–200 мг в неделю) соответствует клиническим данным и дозам, использованным в исследованиях рассеянного склероза и болезни Клайнфельтера. Дозы для бодибилдинга 500 мг и более в неделю не изучались в группах пациентов с аутоиммунными заболеваниями, и нельзя предполагать, что они принесут большую пользу.

Могут ли другие соединения в составе комбинированной терапии влиять на аутоиммунные заболевания?

Некоторые соединения, часто используемые в комбинации с ципионатом тестостерона, обладают собственным иммунотоксическим действием. Анавар (оксандролон) обладает умеренными иммуносупрессивными свойствами и клинически применяется для восстановления после ожогов отчасти по этой причине. Нандролон (дека-дураболин) имеет документированное влияние на синтез коллагена и здоровье суставов, что может быть актуально для пациентов с ревматоидным артритом, хотя прямые данные об аутоиммунных эффектах ограничены. Гормон роста обладает сложным иммунотоксическим действием, включающим регенерацию тимуса, что теоретически может как способствовать, так и препятствовать развитию аутоиммунных заболеваний в зависимости от контекста.

Наиболее безопасный подход для мужчин с аутоиммунными заболеваниями — это использование простых протоколов. Протокол, основанный только на тестостероне в физиологических дозах, обеспечивает наиболее четкое соотношение риска и пользы и наиболее актуальную доказательную базу. Добавление дополнительных препаратов вносит переменные, которые не изучались в популяциях с аутоиммунными заболеваниями. Если ваша основная цель — оптимизация здоровья, а не соревновательный бодибилдинг, то протоколы, основанные только на заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) с использованием тестостерона энантата или тестостерона ципионата в качестве единственного препарата, являются наиболее обоснованным выбором.

Что насчет послекурсовой терапии и обострений аутоиммунных заболеваний?

Прекращение приема тестостерона после курса вызывает временное гипогонадальное состояние, пока восстанавливается гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная ось. В этот период эндогенный тестостерон подавляется, а иммуносупрессивное действие андрогенов снижается. Для мужчин с аутоиммунными заболеваниями это теоретический период риска обострения болезни.

Данные Клайнфельтера, полученные Биццарро в 1987 году, показали, что показатели аутоиммунных заболеваний улучшались во время терапии тестостероном. Логично предположить, что удаление тестостерона может обратить вспять эти улучшения. Мужчинам с аутоиммунными заболеваниями, которые чередуют приемы тестостерона с перерывами, следует убедиться, что их протокол послекурсовой терапии (обычно кломифен цитрат или тамоксифен) достаточно эффективен для максимально быстрого восстановления эндогенного тестостерона, минимизируя уязвимый период гипогонадизма.

Для мужчин с активным аутоиммунным заболеванием более подходящей стратегией может быть непрерывная заместительная терапия тестостероном, а не циклическая, поскольку она позволяет поддерживать стабильный уровень андрогенов в течение всего года и избегать колебаний иммунитета, связанных с гормональными спадами.

Часто задаваемые вопросы

Может ли тестостерон ципионат излечить аутоиммунные заболевания?

Нет. Тестостерон не излечивает аутоиммунные заболевания. Исследования показывают, что он обладает иммуномодулирующими свойствами, которые могут снижать активность заболевания при некоторых состояниях, особенно когда низкий уровень тестостерона является одним из факторов, способствующих его развитию. Его следует рассматривать в сочетании с существующими методами лечения аутоиммунных заболеваний, а не вместо них.

Почему аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин?

К основным причинам относятся повышенный уровень эстрогена (который стимулирует иммунный ответ и выработку аутоантител), наличие двух Х-хромосом (несущих множество генов, связанных с иммунитетом) и пониженный уровень тестостерона (обладающего иммунодепрессивными свойствами). Соотношение женщин и мужчин колеблется от 1.7 к 1 при рассеянном склерозе до 8.8 к 1 при системной красной волчанке.

Может ли заместительная гормональная терапия уменьшить симптомы ревматоидного артрита?

Многочисленные исследования задокументировали значительно более низкий уровень тестостерона у мужчин с ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми контрольными группами. Коррекция дефицита тестостерона может помочь в решении проблем иммунной системы, но ни одно крупное клиническое исследование специально не проверяло это. Мужчинам с ревматоидным артритом и подтвержденным низким уровнем тестостерона следует обсудить заместительную гормональную терапию со своим ревматологом.

Проводятся ли испытания тестостерона в качестве средства лечения рассеянного склероза?

Да. Пилотное исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, показало, что тестостероновый гель замедляет атрофию головного мозга и улучшает когнитивные функции у мужчин с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Для подтверждения этих результатов было разработано более масштабное рандомизированное исследование (TOTEM RRMS). Механизм действия тестостерона при рассеянном склерозе, по-видимому, носит нейропротекторный, а не чисто противовоспалительный характер.

Следует ли мне избегать приема тестостерона, если у меня аутоиммунное заболевание?

Не обязательно. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тестостерон может быть скорее полезен, чем вреден при многих аутоиммунных заболеваниях. Однако тестостерон также незначительно снижает реакцию на вакцины и общий иммунный надзор. Перед началом заместительной гормональной терапии обсудите ваше конкретное заболевание и любые иммунодепрессанты с вашим врачом.

Усугубляет ли прекращение приема тестостерона аутоиммунные заболевания?

Теоретически, временное снижение уровня тестостерона после курса может привести к усилению аутоиммунной активности. Мужчинам с аутоиммунными заболеваниями может быть полезнее непрерывная заместительная терапия тестостероном, а не чередование курсов, чтобы избежать гормональных спадов. При выборе чередования курсов хорошо отработанный протокол послекурсовой терапии (ПКТ) помогает быстрее восстановить уровень эндогенного тестостерона.