丙酸睾酮与自身免疫性疾病：研究表明了什么
为什么男性患自身免疫性疾病的几率较低？
女性约占所有自身免疫性疾病诊断病例的80%。这并非巧合或报告偏差，而是反映了一个基本的生物学事实：睾酮会抑制某些驱动自身免疫病理的免疫系统分支。Hemi Pharma UK提供经Janoshik测试的200毫克丙酸睾酮，用于睾酮替代疗法（TRT）和提升运动表现，但这种睾酮的免疫学影响远不止于肌肉和性欲。如果您患有自身免疫性疾病，或怀疑自己正在患上此类疾病，了解外源性睾酮对免疫系统的影响至关重要。
2024年发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）的一篇综述统计了主要自身免疫性疾病的性别比例。系统性红斑狼疮（SLE）的女性患者与男性患者的比例为8.8:1。自身免疫性甲状腺炎的男女比例为5.8:1。类风湿性关节炎为2.1:1。多发性硬化症为1.7:1。研究结果一致：几乎所有研究的疾病中，内源性睾酮水平越高，自身免疫性疾病的风险越低（Klein & Flanagan, 2024）。
睾酮如何抑制自身免疫活动？
睾酮通过多种相互重叠的途径作用于免疫系统。2018 年发表于《免疫学前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇综述全面梳理了先天免疫和适应性免疫方面的证据。雄激素抑制树突状细胞和巨噬细胞的活化，而树突状细胞和巨噬细胞是向 T 细胞呈递自身抗原的第一道防线。雄激素还会抑制 B 细胞的发育和功能，B 细胞产生的自身抗体会导致狼疮和类风湿性关节炎等疾病中的组织损伤。至关重要的是，雄激素还能促进调节性 T 细胞 (Tregs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs) 的扩增，这两种细胞都能抑制过度活跃的免疫反应（Gubbels Bupp & Jorgensen, 2018）。
斯坦福大学一项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的里程碑式研究采用系统免疫学方法，探讨了疫苗反应中的性别差异。研究人员分析了53名女性和34名男性接种流感疫苗的情况，并测量了他们的抗体反应以及细胞因子、基因表达和细胞标志物。结果显示，女性的抗体反应显著强于男性。而在男性中，循环睾酮水平最高且睾酮调节基因簇表达最强的个体，其抗体反应反而最弱。作者由此得出结论：睾酮在适应性免疫中发挥着直接的免疫抑制作用（Furman等，2014）。
这对患有自身免疫性疾病的男性意味着什么
其临床意义显而易见。如果睾酮能够自然抑制导致自身免疫性疾病的免疫过度活跃，那么睾酮水平低的男性可能正在失去一层免疫保护。理论上，通过睾酮丙酸酯替代疗法（TRT）恢复生理睾酮水平，可以部分恢复这种保护作用。下文将回顾针对特定疾病的证据表明，这并非理论上的假设。
研究表明类风湿性关节炎的治疗效果如何？
男性低睾酮水平与类风湿性关节炎 (RA) 之间的关联已被反复证实。伦敦圣巴塞洛缪医院的 Spector 及其同事测量了 276 名男性的睾酮水平：其中 87 名患有 RA，48 名患有强直性脊柱炎 (AS)，141 名健康对照者。与 AS 组和健康对照组相比，RA 组的游离睾酮和总睾酮水平均显著降低 (p < 0.001)。这种差异与年龄无关，也与疾病活动度指标无关，表明这并非仅仅是慢性炎症的结果，而是可能先于或促成了该疾病的发生 ( Spector 等，1989 )。
同一研究小组早期的一项研究发现，与年龄匹配的骨关节炎对照组相比，类风湿关节炎男性患者的游离睾酮显著降低，并且这种降低与乳胶阳性（类风湿因子的标志物）密切相关，进一步支持了雄激素状态与自身免疫活动而非一般炎症之间的联系（Spector 等人，1988）。
意大利研究人员从另一个角度证实了低睾酮水平的发现。Cutolo及其同事发现，类风湿关节炎男性患者的基础血清睾酮水平显著低于骨关节炎对照组，并且睾酮对hCG刺激的反应也减弱，这表明睾丸储备受损，而不仅仅是结合蛋白的改变（Cutolo等，1988）。
睾酮替代疗法能帮助类风湿性关节炎男性患者吗？
目前尚无大型随机对照试验专门针对类风湿关节炎（RA）患者测试丙酸睾酮。然而，男性RA患者普遍存在低睾酮水平，加之雄激素对RA相关免疫通路（B细胞抗体生成、Th1细胞因子分泌、树突状细胞活化）的已知免疫抑制作用，使得该假设在生物学上具有合理性。对于血液检查确诊为性腺功能减退的RA男性患者，睾酮替代疗法（TRT）可以解决可能导致免疫失调的真正激素缺乏问题。
那么多发性硬化症呢？
在所有自身免疫性疾病中，多发性硬化症的证据可以说是最强有力的。加州大学洛杉矶分校的Sicotte及其同事进行了一项初步临床试验，其中10名复发缓解型多发性硬化症患者在6个月的未治疗观察期后，每天接受100毫克睾酮凝胶治疗，持续12个月。睾酮治疗与患者在节奏听觉序列加法任务中的认知能力改善以及MRI显示的全脑萎缩减缓相关（Sicotte等，2007）。
Kurth及其同事对同一试验进行了后续神经影像学分析，采用基于体素的形态测量法详细绘制了灰质变化图。在未治疗的观察阶段，大脑各处均出现显著的灰质丢失（p≤0.05，校正后）。在睾酮治疗期间，灰质丢失不再明显。研究人员得出结论，睾酮发挥了独立于其抗炎特性的神经保护作用，因为未观察到钆增强炎症病灶的显著减少（Kurth等，2014）。
Gold 和 Voskuhl 在一项平行研究中探讨了其免疫学基础，他们分析了同一批患者的血液样本。睾酮治疗显著降低了迟发型超敏反应的回忆反应，降低了 CD4+ T 细胞的百分比，并增加了自然杀伤细胞的数量。促炎细胞因子 IL-2 的产生减少，而抗炎细胞因子 TGF-β1 的产生增加。值得注意的是，在睾酮治疗期间，外周血细胞产生的脑源性神经营养因子 (BDNF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF-BB) 也显著增加，这表明存在一种免疫调节和神经营养的双重机制（Gold 等，2008）。
这些发现促成了TOTEM RRMS试验的开展。这是一项法国随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估睾酮对已接受那他珠单抗治疗的多发性硬化症（MS）患者的髓鞘再生和神经保护作用。该试验方案于2020年发表，其中明确指出，睾酮在MS中的作用机制代表了一种目前MS药物库中尚无对应疗法的治疗途径（Metzger-Peter等人，2020）。
那么，与克氏综合征相关的自身免疫性疾病又该如何处理呢？
克氏综合征（47,XXY）为研究睾酮与自身免疫之间的关系提供了一个天然的实验对象。患有克氏综合征的男性多了一条X染色体，并且长期处于低睾酮水平。他们罹患自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮和干燥综合征）的风险也显著升高。
Bizzarro及其同事研究了5例确诊患有自身免疫性疾病的克氏综合征患者：3例合并干燥综合征，2例合并系统性红斑狼疮（SLE）。在接受睾酮治疗前，所有5例患者的抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）滴度均升高，红细胞沉降率（ESR）升高，且T淋巴细胞亚群比例异常，表现为抑制性/细胞毒性T细胞（OKT8+）减少。口服十一酸睾酮治疗60天后，OKT3+和OKT8+细胞计数恢复正常，OKT4/OKT8比值恢复正常，ANA和RF滴度下降，所有患者的ESR均降低，SLE患者和干燥综合征患者均达到临床缓解（Bizzarro等，1987）。
这项研究规模虽小，但非常严谨：研究对象为基因明确的群体，其免疫标志物可测量，且对睾酮替代疗法的反应符合预期。该研究支持了雄激素缺乏不仅与自身免疫相关，而且在机制上参与其中的假设。
丙酸睾酮会影响桥本氏甲状腺炎吗？
桥本氏甲状腺炎是英国最常见的自身免疫性疾病，也是甲状腺功能减退症最常见的病因。自身免疫性甲状腺炎的女性与男性比例为5.8:1，这与睾酮的保护作用相符。我们的《丙酸睾酮与甲状腺功能指南》详细介绍了睾酮替代疗法（TRT）与甲状腺功能之间的相互作用，但自身免疫方面值得特别关注。
目前尚无试验直接验证睾酮替代疗法是否能降低桥本氏甲状腺炎患者的甲状腺抗体（抗TPO抗体、抗甲状腺球蛋白抗体）水平。其机制基础是存在的：睾酮可抑制B细胞活性和自身抗体生成，促进调节性T细胞（Treg）的增殖，并减弱Th1细胞因子反应，这些都与桥本氏甲状腺炎的病理机制有关。然而，目前尚缺乏针对该疾病和睾酮的临床证据。
对于同时患有桥本氏甲状腺炎和性腺功能减退症的男性，切实可行的治疗方法是分别针对这两种疾病进行治疗。甲状腺功能减退症可使用左甲状腺素钠片治疗，睾酮缺乏症可使用丙酸睾酮片治疗。应监测甲状腺抗体以及促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（T4）和睾酮水平。睾酮替代疗法（TRT）是否能独立改变桥本氏甲状腺炎的自身免疫进程，目前仍是一个悬而未决的研究问题。
患有自身免疫性疾病的睾酮替代疗法使用者应该了解哪些免疫监测知识？
睾酮的免疫抑制作用有利有弊。虽然它可能降低自身免疫活性，但也会略微削弱机体对感染和疫苗的免疫反应强度。2014 年发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS) 的 Furman 研究清楚地表明了这一点：睾酮水平最高的男性对流感疫苗的抗体反应最弱。
对于接受睾酮替代疗法 (TRT) 且同时服用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎服用甲氨蝶呤、多发性硬化症服用疾病修饰疗法、炎症性肠病服用硫唑嘌呤）的男性而言，理论上存在叠加的免疫抑制效应。目前尚无临床数据量化 TRT 剂量下睾酮与免疫抑制剂的这种叠加效应，但了解这一点至关重要。如果您正在服用免疫抑制剂并即将开始 TRT，请与您的医生讨论感染风险和疫苗接种时间。
自身免疫性睾酮替代疗法使用者的实用血液检查补充
除了标准的睾酮替代疗法（TRT）检查项目（总睾酮、游离睾酮、雌二醇、血细胞比容、前列腺特异性抗原（PSA）、血脂、肝功能）之外，患有自身免疫性疾病的男性还应考虑添加疾病特异性标志物。例如，类风湿关节炎（RA）患者应检测红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子；桥本氏甲状腺炎患者应检测抗甲状腺过氧化物酶抗体（抗TPO）和抗甲状腺球蛋白抗体；系统性红斑狼疮患者应检测抗核抗体（ANA）滴度和补体水平（C3、C4）。将这些指标与TRT联合监测，有助于您和您的医生观察雄激素替代疗法是否会对您的自身免疫标志物产生可测量的影响。
芳香化作用产生的雌激素会抵消其免疫益处吗？
这是一个微妙之处。睾酮会芳构化为雌二醇，而雌激素具有广泛的免疫刺激作用。它能增强B细胞存活，增加抗体生成，并促进Th1和Th17反应，所有这些都可能加重自身免疫性疾病。如果接受睾酮替代疗法（TRT）的男性体内雌二醇水平不受控制地升高，那么睾酮的免疫抑制作用可能会被其产生的雌激素的免疫激活作用部分抵消。
这并不意味着所有患有自身免疫性疾病的男性都应该使用芳香化酶抑制剂。关于雌二醇和自身免疫的数据很复杂，而且雌激素在某些情况下也具有保护作用（例如，雌激素对多发性硬化症具有神经保护作用，这也是为什么怀孕通常能改善病情的原因）。然而，这确实意味着应该监测雌二醇水平。如果雌二醇水平显著高于 20 至 40 pg/mL 的范围，且自身免疫症状在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后没有改善，则可能值得与您的处方医生讨论使用低剂量阿那曲唑或普罗维隆（美睾酮）来控制芳香化酶活性。
超生理剂量对自身免疫性疾病更有益还是更有害？
动物实验数据表明，睾酮具有剂量依赖性的保护作用。在实验性自身免疫性睾丸炎模型中，低剂量睾酮植入剂将疾病发生率从 80% 降低至 17%，而高剂量植入剂则将其降低至 33%。事实上，低剂量组更为有效，高剂量组出现了免疫反弹的迹象。这与更广泛的内分泌学原理相符，即并非越多越好：超生理剂量会增加芳香化作用，改变雄激素与雌激素的比例，并可能产生与生理替代不同的免疫效应。
对于患有自身免疫性疾病并考虑使用睾酮丙酸酯（睾酮环戊丙酸酯）进行运动训练的男性来说，坦白地说，其免疫反应难以预测。睾酮替代疗法（TRT）的剂量（每周100至200毫克）与临床证据以及多发性硬化症和克氏综合征研究中使用的剂量相符。每周500毫克或以上的健美剂量尚未在自身免疫性疾病人群中进行研究，因此不能假定其能带来更大的益处。
组合用药中的其他化合物会影响自身免疫性疾病吗？
几种常与丙酸睾酮联合使用的化合物本身也具有免疫效应。氧雄龙（Anavar）具有轻微的免疫抑制作用，部分原因在于此，它已被用于烧伤康复的临床治疗。诺龙（Deca-Durabolin）已被证实对胶原蛋白合成和关节健康有影响，这可能与类风湿性关节炎（RA）患者相关，尽管直接的自身免疫数据有限。生长激素（HGH）具有复杂的免疫效应，包括胸腺再生，理论上，这可能对自身免疫性疾病有利也可能有害，具体取决于实际情况。
对于患有自身免疫性疾病的男性来说，最安全的方法是保持治疗方案的简单性。仅使用生理剂量睾酮的治疗方案能够提供最清晰的风险收益比和最相关的循证医学证据。叠加使用其他药物会引入一些在自身免疫性疾病人群中尚未研究过的变量。如果您的主要目标是优化健康而非竞技健美，那么仅使用庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮的睾酮替代疗法（TRT）方案是最可靠的选择。
那么，周期后治疗与自身免疫性疾病发作之间该如何联系呢？
停止使用睾酮疗程后，下丘脑-垂体-睾丸轴需要一段时间恢复，在此期间会暂时出现性腺功能减退状态。内源性睾酮水平受到抑制，雄激素的免疫抑制作用也会减弱。对于患有自身免疫性疾病的男性来说，这段时间理论上存在疾病复发的风险。
克氏综合征患者在接受睾酮治疗期间，其自身免疫指标有所改善（数据来自 Bizzarro 1987）。由此推断，停止睾酮治疗可能会逆转这些改善。对于患有自身免疫性疾病且采用周期性而非持续性睾酮治疗的男性，应确保其治疗后恢复方案（通常使用枸橼酸氯米芬或他莫昔芬）足够有效，以便尽快恢复内源性睾酮水平，从而最大限度地减少性腺功能减退的脆弱时期。
对于患有活动性自身免疫性疾病的男性来说，持续的 TRT 疗法可能比周期性疗法更合适，它可以全年保持稳定的雄激素水平，避免激素低谷带来的免疫波动。
常見問題解答
丙酸睾酮能治愈自身免疫性疾病吗？
不，睾酮并不能治愈自身免疫性疾病。研究表明，睾酮具有免疫调节作用，可以减轻某些疾病的活动性，尤其是在低睾酮水平是诱发因素的情况下。它应该作为自身免疫性疾病现有疗法的辅助治疗手段，而不是替代疗法。
为什么自身免疫性疾病在女性中更常见？
主要原因包括雌激素水平较高（可刺激免疫反应和自身抗体产生）、存在两条X染色体（携带许多免疫相关基因）以及睾酮水平较低（具有免疫抑制作用）。女性与男性患病比例从多发性硬化症的1.7:1到系统性红斑狼疮的8.8:1不等。
睾酮替代疗法能减轻类风湿性关节炎的症状吗？
多项研究表明，类风湿性关节炎患者的睾酮水平显著低于健康对照组。纠正睾酮缺乏可能有助于改善免疫失调，但目前尚无大型临床试验专门验证这一点。确诊为类风湿性关节炎且睾酮水平偏低的男性应与风湿病专科医生讨论睾酮替代疗法（TRT）。
睾酮是否正在被测试用于治疗多发性硬化症？
是的。加州大学洛杉矶分校的一项初步试验表明，睾酮凝胶可以减缓复发缓解型多发性硬化症男性患者的脑萎缩并改善其认知功能。一项更大规模的随机试验（TOTEM RRMS）旨在验证这些发现。睾酮在多发性硬化症中的作用机制似乎是神经保护作用，而不仅仅是抗炎作用。
如果我患有自身免疫性疾病，是否应该避免使用睾酮？
不一定。有证据表明，睾酮对许多自身免疫性疾病可能是有益的而非有害的。然而，睾酮也会略微降低疫苗反应和整体免疫监视功能。在开始睾酮替代疗法 (TRT) 之前，请务必与您的医生讨论您的具体病情以及您正在服用的任何免疫抑制药物。
停止使用睾酮会加重自身免疫性疾病吗？
理论上，疗程结束后短暂的低睾酮状态可能导致自身免疫活性增强。患有自身免疫性疾病的男性或许更适合持续的睾酮替代疗法（TRT），而非周期性疗程，以避免激素水平骤降。如果选择周期性疗程，完善的疗程后恢复（PCT）方案有助于更快地恢复内源性睾酮水平。